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北京時間2019年10月7日17點30分，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉——諾貝爾委員會宣布，將此獎項頒發給 William G。 Kaelin 教授、Peter J。 Ratcliffe 教授、以及 Gregg L。 Semenza 教授，以表彰三人對生物氧氣感知通路的研究。

　　在眾多基礎醫學研究中，人體內部的氧氣調節機制一直是重點，盡管呼吸氧氣是每個人都習以為常的事情，但人的細胞和組織究竟如何調節和適應氧氣水平的變化，直至這三位科學家的研究，我們才得以一窺一二。

　　今年的諾貝爾生理或醫學獎獲得者，揭示了細胞如何感知和適應氧氣變化，這一生命中最重要的適應過程之一的機制。他們為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎，他們的發現也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

　　William Kaelin 曾在 David Livingston教授的實驗室中分離出了E2F蛋白，并發現它能夠結合DNA，促進細胞增殖。在通常的情況下，E2F會被抑癌蛋白RB抑制，從而防止細胞過度分裂。然而當RB蛋白出現突變時，細胞就會不受控制地分裂，導致視網膜母細胞瘤的發生。

William G。 Kaelin  哈佛大學

　　1992年，William在自己的實驗室科研項目中，了解到了一種叫做von Hippel-Lindau 的遺傳疾病。這種疾病的患者會在腎臟，腎上腺、胰腺以及中樞神經系統等位置生出腫瘤。William注意到，這些腫瘤都生長在血管豐富的部位，而且它們會分泌促紅細胞生成素，刺激紅細胞的產生。這些特點都表明，氧氣可能在它們的生長中起到了關鍵作用。

　　在之后的研究中，他的團隊在多種疾病中都發現了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。譬如腎癌患者的VHL基因往往會出現突變，導致人體內產生過量的VEGF（血管內皮生長因子），而這又會促進血管和紅細胞的生成。基于這一原理，新藥研發人員針對VEGF這一靶點開始研發新藥。目前，FDA已經批準了多種用于治療腎癌的VEGF抑制劑。

　　如今，Kaelin實驗室主要研究方向為抑癌蛋白的功能，包括視網膜母細胞瘤蛋白（pRB）、腫瘤抑制因子pVHL、腫瘤抑制蛋白p53的同源蛋白p73等，使用多種分子和細胞方法了解這些蛋白如何阻止腫瘤生長。這項研究工作的一個長期目標是為開發新的抗癌策略奠定基礎。例如，人們可以設想開發一種藥物，選擇性地殺死缺乏特定抑癌蛋白的細胞，或者模仿通常由抑癌蛋白執行的特定生化活動。

Peter J。 Ratcliffe

　　Peter J。 Ratcliffe是一位英國醫學家、分子生物學家，現在劍橋大學納菲爾德醫學科擔任教授和臨床醫學系主任。他生于1954年3月14日，出生在蘭開夏郡，母校蘭開斯特皇家男子文法學校。后在劍橋大學和倫敦圣巴塞洛繆醫院學習醫學。于1978年畢業移居牛津，在牛津大學（Oxford University）接受腎臟醫學培訓，特別著重于腎臟氧合作用，主要以對缺氧的研究知名。1989年，他建立了一個新實驗室以從事細胞氧傳感途徑的研究。我們目前對缺氧的大部分理解是來自Ratcliffe實驗室。

　　Peter J。 Ratcliffe 其在低氧方面的開創性工作而獲得了許多獎項和榮譽，包括米爾恩·穆爾克基金會獎（1991）、格雷厄姆牛獎（1998）、國際血液凈化學會獎（2002年）、美國文理科學院外國榮譽會員（2007）、路易斯·讓埃特醫學獎（2009）、加拿大蓋爾德納國際獎（2010）、第24屆Robert J。和Claire Pasarow心血管研究基金會獎（2011）、法國研究所勒富隆-德拉蘭德基金會科學大獎（2012）、威利生物醫學科學獎（2014年）、Albert Lasker基礎醫學研究獎（2016）、皇家學會布坎南獎章（2017）和馬斯里獎（2018）等。

　　此外，他因在臨床醫學服務上的貢獻而獲得2014年新年榮譽騎士勛章。

Gregg L。 Semenza 約翰霍普金斯大學

　　Gregg L。 Semenza，出生自紐約，美國人，現為約翰·霍普金斯大學醫學院教授，細胞工程研究所血管計劃的主任。Semenza先后在哈佛大學獲得了文學學士學位，在賓夕法尼亞大學獲得了醫學博士學位，在杜克大學醫學中心完成了兒科住院醫師的工作，并在約翰·霍普金斯大學進行了醫學遺傳學的博士后研究。Semenza博士于1990年加入約翰·霍普金斯大學。Semenza在2008年評選為美國科學院院士，2016年獲拉斯克基礎醫學研究獎。

　　上世紀90年代，William G。 Kaelin Jr。 和Gregg L。 Semenza作出了革命性的發現，人類得以一探細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理，了解細胞內氧感受器的具體存在。他們的研究關鍵在于一種名為HIF的低氧誘導因子入。HIF 被證明是低氧環境相關基因的轉錄因子，能促進各種應對低氧的基因表達，在腫瘤發生、血管增殖、無氧代謝等細胞基本代謝調節中的核心事件。其中，1992 年， Gregg Semenza 在動物細胞內首次發現HIF-1，動物細胞內在氧氣調節機制 HIF 首次進入人類視野。10年以后的2002 年，William Kaelin 和 Peter Ratcliff 的團隊發現脯氨酰羥化酶（PHD）能夠調節 HIF 的活性和穩定性，是打通 HIF 通路的“開關”。

（供稿：河南省人民醫院急救站 李杏良 推薦）